La piazza è affiancata su due lati da edifici simmetrici dotati di colonnati e portici, rappresentando il fulcro religioso della città di Reggio Calabria. Originariamente, prima del sisma del 1908, la piazza era allineata perfettamente con i punti cardinali. Dopo il terremoto, grazie al progetto dell'ingegnere Pietro De Nava, è stata ricostruita nella sua forma attuale. Fino al XVI secolo, la piazza era conosciuta come Tocco Grande, in riferimento alla suddivisione amministrativa della città in due Tocchi. In queste due aree venivano eletti i tre sindaci di Reggio Calabria: a Tocco Piccolo (oggi Piazza Italia) veniva scelto il rappresentante della nobiltà, mentre a Tocco Grande, ovvero Piazza del Duomo, venivano eletti i rappresentanti del popolo e delle classi artigiane. Nel 1860, con l'arrivo di Giuseppe Garibaldi e l'unificazione dell'Italia, la piazza fu teatro della famosa Battaglia di Piazza Duomo, successivamente raffigurata in alcuni dipinti. L’area attualmente occupata dalla piazza antistante la Chiesa Cattedrale di Reggio Calabria risulta essere stata frequentata senza soluzione di continuità dall’età ellenistica fino all’epoca bizantina. Nella parte meridionale furono rinvenuti, infatti, resti di pozzi ad anelli fittili e materiale ceramico attribuibili a epoca ellenistica; resti di strutture abitative di cui si conservavano tre ambienti di età romana, pavimentati a mosaico con motivi geometrici in bianco/nero e con elementi vegetali stilizzati; tre tombe alla cappuccina di età bizantina.